El término "familia" se refiere generalmente a todos los descendientes de un ancestro común. En este artículo vamos a conocer la familia de enzimas conocidas como los CYP450. También se les conoce como la familia de enzimas CYP450 o bien el sistema de oxidasas de función mixta microsomal. Los CYP450 son una superfamilia de enzimas que contienen hemo como cofactor y que funcionan como monooxigenasas. En los mamíferos, estas proteínas oxidan los ácidos grasos, las moléculas esteroideas, los xenobióticos, eliminan diversos compuestos, e intervienen en la síntesis y la descomposición de ciertas hormonas.

 

Sistema, Estructura, y Organización

 

Un sistema es el conjunto de todas las partes que lo componen y la forma en que estas se afectan mutuamente; también puede verse como un todo integrado. Se trata de un conjunto de elementos que funcionan juntos como partes de un mecanismo o una red interconectada e interactiva. Es precisamente la combinación de todas estas conexiones, interconexiones, acciones, e interacciones lo que constituye un sistema. 

 

Una estructura, en cambio, representa el telón de fondo de un sistema. Por telón de fondo entendemos que se encuentra debajo, detrás, o más allá, y que sirve de base o fondo al sistema. Además, una estructura se compone de áreas, posiciones, puntos, vías de comunicación, actividad, interactividad, así como de múltiples jerarquías donde cada una realiza funciones y procedimientos específicos. En esencia, una estructura concierne la disposición y las relaciones existentes entre las partes o elementos de un sistema.

 

El objetivo principal de la mayoría de los sistemas consiste en funcionar correctamente, continuar evolucionando, y lograr sobrevivir con el paso del tiempo. Esto se debe a que la mayoría de los sistemas han surgido a través de un largo proceso evolutivo azaroso y basado en el ensayo y error para lograr su auto organización, su supervivencia y, en última instancia, su éxito funcional. Además, los sistemas pueden poseer subsistemas cuya finalidad consiste en contribuir directa o indirectamente a la supervivencia del sistema principal.

 

En términos generales, un sistema individual siempre actúa según los dictados de su propia naturaleza y con el propósito que tal naturaleza define. Lo que se conoce como un "meta sistema" se encuentra fuera del sistema individual y se sobrepone al sistema individual con el fin de favorecer y/o potenciar sus funciones y su longevidad en el tiempo. Hasta cierto punto, el éxito del sistema individual depende de la naturaleza y las capacidades de los meta sistemas que ellos mismos son capaces de crear. 

 

Un meta sistema se forma por la integración de varios componentes inicialmente independientes, como moléculas, o individuos, y la presencia de un sistema individual que dirige o controla sus acciones e interacciones. De este modo, el colectivo de componentes se convierte en una nueva entidad dirigida por un objetivo con capacidad para actuar de forma coordinada. Este nuevo meta sistema suele ser más complejo, más inteligente, y más flexible en sus acciones que los componentes del sistema individual inicial. Dos ejemplos importantes de meta sistemas funcionales conciernen el origen de la vida y la transición de los organismos unicelulares a multicelulares.

 

Organizar algo significa disponer sistemáticamente o poner en orden. Si algo está organizado, tendemos a pensar que una influencia o fuente exógena inteligente debe haberlo organizado en algún lugar y en algún momento. Sin embargo, este concepto ultra simplista no necesariamente tiene qué ser así. De hecho, el concepto de sistema auto organizado es de suma importancia porque actualmente se considera la evolución de la vida en la Tierra como un prolongado proceso evolutivo de auto organización. 

 

Todo apunta a que dicho proceso se produjo cuando ciertos componentes químicos se unieron de forma más o menos aleatoria y se organizaron gradualmente en patrones y formas de vida energéticamente sostenibles. La clave conceptual en todo esto es que, una vez haberse hecho o producido un proceso de esta naturaleza, no tiende a deshacerse con tanta facilidad. Es precisamente esta asimetría, existente dentro del proceso, lo que subyace en cualquier proceso de auto organización.

 

Nomenclatura Bioquímica del CYP450

 

Podemos referirnos a este importante sistema enzimático como el sistema C-Y-P 450 (diciendo cada letra seguida del número 450). De esta forma podemos pronunciarlo simplemente como: "cip cuatro-cincuenta," o bien podemos utilizar el término más formal: "el sistema enzimático del citocromo P450." Otros utilizan simplemente el término "CYP's." Ahora bien, ¿cómo obtuvo esta superfamilia su extraño y muy peculiar nombre? La respuesta es muy sencilla. Basta con descomponer el término completo en sus componentes esenciales y todo se aclara: "citocromo-450." 

 

Las enzimas CYP450 reciben el nombre de "cito" porque están unidas a las membranas celulares, donde "cito" o "CY" en este caso significa "célula." Los términos "cromo" y "P" provienen del hecho de que también contiene un "pigmento hemo." Por último, estas enzimas absorben la luz en una longitud de onda correspondiente a 450 nm (nanómetros) cuando se exponen al monóxido de carbono (CO). El prefijo "nano" significa una milmillonésima parte, es decir, 10 a la potencia menos 9, lo que equivale a una milmillonésima parte; por lo tanto, un nanómetro es la milmillonésima parte de un metro.

 

En conclusión, el término CYP450 significa: "enzima que contiene el pigmento hemo del citocromo que absorbe la luz a una longitud de onda de 450 nanómetros cuando se expone al monóxido de carbono". 

 

Dado que la energía de enlace de la molécula de monóxido de carbono (CO) es de aproximadamente diez electronvoltios, esta constituye la molécula más firmemente unida en términos químicos. El electronvoltio es una unidad conveniente para expresar pequeñas cantidades de energía. Puede definirse como la energía que adquiere un electrón, en virtud de su carga, al desplazarse a través de una diferencia de potencial de aceleración de un voltio. 

 

El electronvoltio equivale a 1,6 x 10 a menos 12 ergios, donde un ergio representa la cantidad de trabajo realizado por una fuerza de una dina ejercida para una distancia de un centímetro. La dina es la unidad de fuerza que, actuando sobre una masa de un gramo, aumenta su velocidad en un centímetro por segundo cada segundo a lo largo de la dirección en que actúa.

 

Análisis de la Nomenclatura

 

Ahora planteamos una pregunta adicional: ¿cómo se denominan las enzimas individuales y específicas o los miembros de la familia de enzimas CYP450? Cada enzima individual dentro de esta familia responde a la siguiente nomenclatura bioquímica: 1.- un número inicial; 2.- seguido de una letra mayúscula; y 3.- seguido de otro número. Las tres enzimas CYP450 más comunes son CYP3A4, CYP2D6, y CYP2C9. 

 

En el caso del CYP3A4, las letras mayúsculas "CYP" corresponden al "citocromo-P450" (superfamilia de enzimas CYP450); el número "3" corresponde al "número de familia" (donde 40% o mas de los componentes presentan una secuencia homologa); la letra mayúscula "A" corresponde a la "letra de la subfamilia," (donde el 55% o mas de los componentes presentan una secuencia homologa); y el segundo y último número "4" corresponde al identificador genético, o sea la isoforma o enzima individual. Una isoforma es una proteína que tiene la misma función que otra proteína, pero que está codificada por un gen diferente pudiendo presentar pequeñas diferencias en su secuencia. Se clasifican en familias y subfamilias por su secuencia de aminoácidos y por el gen responsable de su codificación.

 

Descubrimiento y Fisiología del CYP450

 

Las enzimas CYP450 fueron descubiertas por primera vez por el bioquímico alemán Martin Klingenberg (1928-). Esto ocurrió en el año 1954 mientras realizaba investigaciones sobre el metabolismo de las hormonas esteroides. En ese momento, Klingenberg extrajo una nueva proteína de los hepatocitos del hígado. Se tardo años hasta que otros investigadores descubrieran su función y poder en las interacciones medicamentosas. En la actualidad, con la llegada de la farmacogenómica (también conocida como farmacogenética o PGx) los CYP450 están encontrando un lugar destacado en las ciencias médicas.

 

Las enzimas CYP450, al igual que otras enzimas, son moléculas proteicas que hacen más eficientes las reacciones químicas. Más concretamente, una enzima es una sustancia proteica producida por un organismo vivo que actúa como catalizador para provocar o facilitar una reacción bioquímica específica. En este sentido, las enzimas CYP450 ocupan una posición bioquímica versátil en forma de "hemoproteínas." Otro ejemplo de hemoproteínas es la hemoglobina, que transporta el oxígeno en la sangre y está presente en las mitocondrias y el retículo endoplásmico de las células eucariotas, especialmente en el hígado.

 

Las hemoproteínas son esenciales para la supervivencia de todos los organismos y cumplen varias funciones bioquímicas y fisiológicas vitales. Son capaces de "albergar" moléculas de hierro, así como transportar oxígeno y almacenar electrones. De hecho, la vida no es posible sin ellas. Las enzimas CYP450 se encuentran en todos los reinos de la vida, incluidos los virus. La mayor parte de estas enzimas se encuentran en el hígado, pero también pueden encontrarse en menor cantidad en los pulmones, los intestinos, los riñones, las fosas nasales, y el plasma. 

 

La principal función bioquímica y fisiológica de las enzimas CYP450 es proporcionar protección al organismo. Su trabajo consiste en biotransformar u oxidar los xenobióticos (sustancias extrañas o ajenas que ingresan en el cuerpo) como los productos farmacéuticos, los esteroides, los carcinógenos, los contaminantes ambientales, los nutrientes de los alimentos, los aditivos alimentarios, los productos químicos industriales, los hidrocarburos, los pesticidas, los metabolitos bacterianos, los cosméticos, los mutágenos, y cualquier otra cosa que sea ajena al cuerpo y que merezca ser evaluada por su potencial para producir efectos nocivos.

 

Desintoxicación de los Xenobióticos

 

El término "xenobiótico" significa "compuesto extraño." El término deriva de las palabras griegas ξένος (xenos) = extranjero, forastero y βίος (bios) = vida). Estos compuestos suelen considerarse sin valor biológico e incluyen una amplia gama de sustancias químicas, muchas de ellas orgánicas, que se distinguen de las que tienen un valor biológico probado, como pueden ser la glucosa, los aminoácidos, o las vitaminas. En los últimos tiempos, el tema se ha ampliado enormemente y el término "xenobioquímica" es frecuentemente empleado para definir este amplio campo de estudio. Como hemos dicho anteriormente, el órgano con mayor capacidad para metabolizar los xenobióticos es el hígado. 

 

La capacidad del cuerpo de los mamíferos para convertir los materiales tóxicos ingeridos en metabolitos menos tóxicos se demostró por primera vez hace algo más de cien años. La primera frase descriptiva utilizada para el metabolismo de los xenobióticos fue "procesos de desintoxicación" o "mecanismos de desintoxicación" y, dado que muchos xenobióticos son tóxicos, este título debe haber surgido del hecho de que muchos de los procesos metabólicos conducen a una reducción de la toxicidad del xenobiótico ingerido. Los xenobióticos, de los que hay miles y miles, pueden entrar en el cuerpo por varias vías.

 

Acciones Fundamentales del CYP450

 

Las cuatro acciones principales de las enzimas CYP450 son las siguientes 1.- hacer más eficientes las reacciones químicas; 2.- descomponer o metabolizar los xenobióticos; 3.- convertir los fármacos en moléculas solubles para su excreción; y 4.- funcionar como un proceso de protección bioquímica. Estas cuatro acciones explican por qué los efectos terapéuticos de los fármacos disminuyen gradualmente y acaban desapareciendo con el tiempo, y a medida que las moléculas se metabolizan y finalmente se excretan. Estas enzimas, que actúan como defensas, impiden que cualquier daño percibido entre y actué en el seno del sistema orgánico vivo. Sin embargo, si algunos fármacos consiguen entrar, acaban siendo descompuestos y convertidos en moléculas más solubles, facilitando así su eventual excreción por la vía renal.

 

Modo de Acción del CYP450

 

El modo de acción bioquímico del citocromo CYP450 consta de cuatro pasos o etapas bien definidas: 1.- tras la unión del xenobiótico, el CYP450 requiere oxígeno molecular y un suministro de electrones del NADPH para funcionar; 2.- posteriormente el hierro se reduce y el electrón es transferido por un complejo NADPH-CYP450 reductasa; 3.- esto permite la unión del oxígeno molecular; y 4.- se genera el anión peróxido y se libera el xenobiótico hidroxilado. La nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) es un donante de electrones esencial en todos los organismos y proporciona el poder reductor para las reacciones de síntesis así como el equilibrio redox. 

 

De esta manera, el CYP450 desempeña un papel vital en el metabolismo de los xenobióticos, incluidos muchos fármacos. Ejemplo de ello son la desmetilación de la morfina y la codeína, así como la hidroxilación de las anfetaminas. Por ejemplo, la codeína necesita ser convertida en morfina para producir sus efectos analgésicos.  Sin embargo, si se inhibe la variante responsable del CYP450 no se producirá la correspondiente analgesia. Otros fármacos, como el antipsicótico típico Clorpromazina (fenotiazina), por ejemplo, sufren múltiples vias de metabolismo oxidativo. 

 

Se han identificado muchas formas diferentes de CYP450, pero sigue siendo difícil precisar el número exacto. Los seres humanos tienen 57 genes, más de 59 pseudogenes divididos en 18 familias de genes CYP450, y 43 subfamilias. Las enzimas CYP450 se han identificado en todos los reinos de la vida, excepto en Escherichia coli. En el momento de escribir este artículo (septiembre de 2021), se han identificado más de trescientas mil proteínas CYP450 distintas.

 

Subsistemas de CYP450 en Humanos

 

Aunque las cuatro enzimas CYP450 más comunes son CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, y CYP2C19, suelen ser las dos variantes CYP3A4 y CYP2D6 las que oxidan, metabolizan, o descomponen el cincuenta por ciento de todos los medicamentos orales. El grupo CYP3A4 descompone la mayoría de los fármacos de todo el espectro farmacológico de la medicina general, y el grupo CYP2D6 descompone la mayoría de los fármacos que componen el espectro psicofarmacológico. Cabe aclarar que un determinado medicamento puede ser un sustrato del sistema CYP450 - es decir, puede ser metabolizado por él - y puede inducir o inhibir la actividad intrínseca del sistema. Cuando se inhibe el metabolismo de un medicamento sustrato, el resultado es un aumento de sus niveles en sangre y cerebro.

 

Para mayor claridad, los medicamentos que causan interacciones con el CYP450 se denominan inhibidores o inductores. La inhibición de las enzimas del CYP450 es el mecanismo más común que conduce a las interacciones farmacológicas. Este tipo de inhibición puede clasificarse como reversible (incluida la inhibición competitiva y no competitiva), o irreversible (o cuasi irreversible).

 

El antidepresivo ISRS Prozac (fluoxetina), así como otros antidepresivos ISRS como pueden ser Paxil (paroxetina), Cymbalta (duloxetina), Wellbutrin (bupropión), Celexa (citalopram), y Luvox (fluvoxamina) inhiben las variantes CYP3A4 y CYP2D6. Esta inhibición puede provocar toxicidad u otros efectos no deseados. La variante CYP2D6 también interviene en el metabolismo de los analgésicos, los betabloqueantes, y los antidepresivos tricíclicos. Prozac (fluoxetina), Luvox (fluvoxamina) y Zoloft (sertralina) inhiben la variante CYP2C19. 

 

Sin embargo, nos surge una pregunta clave: ¿exactamente qué importancia tienen las diferencias de inhibición del CYP450 entre los distintos fármacos? La respuesta es que tales diferencias suelen determinar el perfil clínico particular del fármaco. De hecho, aún no sabemos con exactitud si contribuyen a su efecto terapéutico o si están implicados en los efectos indeseables e interacciones farmacológicas. La inhibición del CYP450 modifica el metabolismo de las sustancias endógenas y también la de los xenobióticos y, por el momento, no sabemos con precisión qué significado biológico puede tener.

 

La variante CYP1A2 descompone la cafeína, que es una droga psicoactiva de tipo metilxantina; la variante CYP2E1 ayuda a metabolizar el alcohol etílico; y la variante CYP2C9 descompone el Sintrom (warfarina) que actúa como agente anticoagulante. El anticoagulante oral Xarelto (rivaroxaban) es un inhibidor directo del factor Xa para el tratamiento de los trastornos tromboembólicos. En su metabolismo y excreción intervienen las variantes CYP3A4 y CYP2J2, así como otros mecanismos adicionales independientes del CYP450. 

 

Palabras Finales

 

El término "rigor científico" se refiere a la aplicación estricta del método científico para garantizar un diseño experimental, una metodología, un análisis, una interpretación, y un informe de resultados imparciales y bien controlados. Pues bien, la descripción anterior sobre las funciones y actividades de la familia de enzimas CYP450 representa una guía conceptual general y superficial respecto a una compleja área de la bioquímica.