En las respuestas adaptativas al estrés hay dos componentes principales: 1.- una respuesta rápida mediada por el sistema simpático-adrenérgico-noradrenérgico, y 2.- una respuesta lenta mediada por el sistema limbico-hipotálamo-pituitário-adrenal (sistema L-HPA). El primero es regulado por el locus coeruleus, mientras que el segundo implica una regulación vía estructuras límbicas como la amígdala, hipoampo, y el eje HPA. Ambos sistemas estan inter relacionados de tal manera que la activación de uno e ellos implica la activación del otro. 

 

El locus coeruleus esta ubicado en el suelo del cuarto ventrículo en la parte anterior de la protuberancia. Corresponde al núcleo noradrenérgico principal del cerebro. Mediante sus múltiples proyecciones a diversas áreas del cerebro y la médula espinal regula la excitación, la atención, y el tono del sistema nervioso simpático. Debido a su estrecha conexión con la amígdala, el locus coeruleus es estimulado cuando un organismo se ve expuesto a un factor estresante, que significa una amenaza. La activación del locus coeruleus provocan una série de respuestas adaptativas que preparan al organismo para huir, luchar, o permanecer inmóvil. 

 

Se sabe, además, que el estrés severo causa un estado de hiperactividad crónica en el locus coeruleus. Los sujetos que sufren un trastorno de estrés postraumático experimentan síntomas de lucha o huida a modo de poderosos y repetidos reflejos de sobresalto, hiperactividad autonómica, y niveles aumentados de la vigilia. Todo en respuesta a estimulos estresantes de baja poténcia, que en realidad no constituyen una franca amenaza para el organismo, pero que favorecen el recuerdo del evento estresante original. 

 

En el sistema límbico se producen otra série de eventos neurobiológicos. Cuando los estimulos externos actuan como factores estresorantes, suelen ser percibidos por algunas areas sensoriales del tálamo. El tálamo, a su vez, dirige tales estimulos hacia la amígdala por una vía directa o indirectamente a traves de la corteza. 

 

La vía directa es mas corta y mas rápida, pero elude el procesamiento cortical, lo que, junto con la estimulación del locus coeruleus, es fundamental para poner en marcha la activación y las reacciones de alarma a modo de reacciones primárias al estrés. Ambas vias, directa e indirecta, llevan la información al núcleo lateral de la amígdala que procesa la información y la remite a otros núcleos de la amígdala, mientras que el hipocampo recibe aspectos mas contextuales.

                                                                            

El neocortex recibe información sobre los estímulos externos y crea representaciones perceptúales de ellos utilizando la corteza primária, ademas de otras cortezas sensoriales de mayor rango. Estos sistemas se proyectan a las cortezas de asociación donde se integran las diferentes representaciones preceptúales.

 

Desde una de estas zonas de asociación, conocido como el cortex entorrinal, se proyectan esta serie de representaciones integradas al hipocampo donde se crean unas representaciones aún mas complejas. A su vez, el hipocampo proyecta hacia el neocortex (o sea hacia atrás a traves de las mismas vías), y hacia la amígdala (o sea hacia delante), y hacia el núcleo paraventricular del hipotálamo donde parece tener una función inhibidora. La amígdala recibe información sensorial básica mediante tres vías: 1.- por la vía directa (tálamo-amígdala); 2.- por la vía indirecta (tálamo-corteza-amígdala); y 3.- por  la vía contextual a través del hipocampo. 

 

El hipocampo, así como las areas corticales relacionadas, están implicadas en la formación y almacenamiento de recuerdos explícitos desde “almacenes” corticales y subcorticales, por lo que cuando llegan entradas desde el hipocampo a la amígdala (que actuan como estresores internos), pueden desencadenar francas respuestas al estrés desencadenadas por estos recuerdos, incluso en ausencia de acontecimientos externos.

 

Podemos afirmar que la amígdala participa en el análisis del significado emocional de los estresores externos, ya sean como estímulos aislados, situaciones complejas, o evaluación emocional de estresores internos. Sus distintas proyecciones sirven para regular la expresión de las diferentes respuestas comportamentales tanto vegetativas como neuroendocrinas. De hecho, la amígdala provee información (output) a las siguientes estructuras cerebrales: 1.- el hipotaáamo (activación del sistema nervioso simpático); 2.- Los núcleos del V y el VII pares craneales (expresión facial); 3.- El area tegmental central (activación de la dopamina); y 4.- el locus coeruleus (activación de la noradrenalina) 

 

Los mecanismos hormonales fundamentales que se producen durante la reacción de estrés son los siguientes: 1.- existen dos componentes básicos que median la respuesta al estrés: a) el CRF (cortisol releasing factor) o CRH (cortisol releasing hormone), que se libera por el hipotálamo a nivel de los núcleos neurosecretorios neurohipofisarios anteriores, y que puede considerarse como el puesto de mando o control del proceso, y b) el locus coeruleus/sistema autonómico simpático, con la noradrenalina (norepinefrina) como principal neurotransmisor.; 2.- el CRF activa tanto las vias neurales centrales como el sistema autónomo simpático para que se produzca un aumento de la alerta y de ciertas funciones periféricas como el incremento de la frecuencia cardiaca; 3.- la noradrenalina aumenta centralmente la activación y la vigílancia, y activa las glandulas suprarrenales para que, a su vez, secreten también noradrenalina; 4.- el CRF produce liberación de ACTH por las células cromofobas de la adenohipofisis, y esta la de cortisol y dihidroepiandrosterona por las glandulas suprarrenales; 5.- el cortisol, una vez pasado el peligro, inhibe la liberación de las hormonas del estrés, incluyendo a la serotonina, la noradrenalina (la noradrenalina inhibe su própia liberación), y la dopamina; y finalmente 6.- en el SNC hay receptores para los corticoides que son de dos tipos: a) receptores tipo I o receptores para los mineralcorticoides que se encuentran en el riñón, que en la rata son selectivos para la corticosterona, y sensibles a bajas concentraciones de corticosterona, y b) receptores tipo II o receptores para los glucocorticoides que se activan cuando las concentraciones de corticosterona son altas y se saturan los receptores de los mineralcorticoides – recordando que la afinidad para los glucocorticoides es mucho menor que para los mineralcorticoides (la dexametasona tiene mayor afinidad por este tipo de receptores) – también se encuentran ampliamente distribuidos en el cerebro de la rata en areas como el hipocampo, hipotálamo, y cortex prefrontal.

 

Estos mecanismos de control basados en un proceso de retroalimentación negativa limitan la duración de la respuesta al estrés. Pero si esto no ocurre, se produce demasiado cortisol y se puede lesionar el hipocampo, lugar importante para las emociones, consolidación de la memória, y para el aprendizaje. Estas lesiones impiden que el hipocampo inhiba al eje HPA y este libera cada vez mas glucocorticoides al estar fuera de control. Si bien el hipocampo es importante en situaciones de estrés, también lo es en los trastornos depresivos ya que se han observado lesiones específicas en esta zona del cerebro.  

 

El mediador mas importante del estrés, sin duda alguna, es el CRF. Ademas de liberarse en el hipotálamo y controlar el eje HPA, tiene importantes efectos extra-hipotalámicos. Hay neuronas que contienen CRF en todo el cerebro, y en especifico a nivel del cortex prefrontal y cingulado, núcleo central de la amígdala, núcleo del lecho de la estria terminal, núcleo accumbens, sustancia gris periacueductal, núcleos del tallo cerebral, locus coeruleus, y los núcleos serotoninergicos del rafe dorsal y medial. 

 

El CRF tiene múltiples funciones en el SNC: 1.- el aumento de las neuronas CRF activa las conductas relacionadas con el miedo; 2.- el CRF cortical disminuye las expectativas de recompensa; y 3.- el CRF inhibe varias funciones vegetativas como la ingesta, diversas actividades endocrinas, la actividad sexual, y el crecimiento.

 

Hasta la fecha se han encontrado dos tipos de receptores para el CRF, el receptor CRF-1 y el receptor CRF-2. Ambos se encuentran en la hipófisis y en el neocortex. Su distribución selectiva en el cerebro hace pensar que tengan funciones especificas pero contrarias, de manera que la activación de los receptores CRF-1 produciría respuestas de ansiedad, mientras que la activación de los receptores CRF-2 produciría respuestas ansiolíticas. 

 

El cortisol o hidrocortizona es un glucocorticoide que sirve para aumentar la activación, la vigílancia, la atención dirigida, y la formación de la memoria, pero tambien inhibe el crecimiento, el sistema reproductivo, y el sistema inmune. Ademas, tiene diversas acciones sobre el SNC tales como: 1.- ejercer una acción reguladora sobre el hipocampo, la amígdala, y el cortex prefrontal; 2- aumentar las concentraciones del ARNm para el CRF en el núcleo central de la amígdala; 3.- aumentar los efectos del CRF en el miedo condicionado; 4.- facilitar la codificación de la memoría relacionada con las emociones; y 5.- ejercer una acción bifásica sobre la excitabilidad del hipocampo, sobre la función cognitiva, y sobre la memoría. Todos estos efectos contribuyen a las alteraciones adaptativas durante la respuesta al estrés.

 

La molecula que se conoce como dehidroepiandrosterona (DHEA) tiene acciones antiglucorticoides y antiglutamatérgicas a nivel central por mecanismos indirectos y no por antagonismos de sus receptores. En el cerebro, los metabolitos de la DHEA son los responsables de sus efectos sobre la cognición y la conducta. En el hipocampo estos metabolitos interfieren con la recaptación de los receptores activados de los glucocorticoides y poseen un papel neuroprotector. Asimismo la DHEA restablece la supresión de la potenciación a largo plazo inducida por el cortisol en las neuronas del hipocampo. No obstante, en el estrés se activan otros mecanismos adicionales que se han de tener en cuenta, y que mencionamos a continuación. 

 

El estrés activa al locus coeruleus que libera noradrenalina en sus proyecciones a la amígdala, cortex prefrontal, e hipocampo, donde esta activación contribuye a la estimulación del simpático y del eje HPA y a la inhibición del tono autónomo parasimpático. Si la activación resulta ser muy intensa, se inhibe la función del cortex prefrontal. La activación simultanea del eje HPA y del sistema noradrenérgico facilita la codificación de recuerdos con carga emocional negativa que se inician en la amígdala. Por su parte la amígdala inhibe el cortex prefrontal y estimula la liberación de CRF hipotalámico y de los centros del tallo cerebral con lo que aumenta la actividad del eje HPA y del locus coeruleus.

 

Todos estos bucles de retroalimentación negativa hacen que la respuesta al estrés pueda ser potente y de larga duración (crónica). En muchos pacientes con trastornos de pánico, estrés postraumático, y depresión existe evidencia de un claro incremento de la actividad del locus coeruleus. 

 

El neuropeptido Y (NPY) se encuentra especialmente en el locus coeruleus, el núcleo paraventricular del hipotálamo, las neuronas septohipocampales, el núcleo del tracto solitario, en la médula ventral lateral, y en menor proporción en la amígdala, hipocampo, cortex cerebral, ganglios basales, y tálamo. Inhibe la acción del locus coeruleus in Vitro y por lo tanto puede proveer inhibición vía retroalimentación negativa a las neuronas de dicho núcleo. La mayoría de los cuerpos celulares del locus coeruleus que contienen NPY se proyectan hacia el hipotálamo y pueden ser importantes en la regulación neuroendocrina de la respuesta al estrés. 

 

El NPY tiene efectos ansiolíticos que se deberían a sus receptores Y-Y1 en la amígdala y a los receptores Y-Y2 en el locus coeruleus. El NPY interviene en la consolidación de los recuerdos relacionados con el miedo y en el aprendizaje espacial en un efecto que estaría relacionado con el hipocampo. 

 

Se ha sugerido que el equilibrio existente entre CRF y NPY es muy importante para las respuestas emocionales al estrés. Estúdios preliminares indican que niveles altos de NPY, en situaciones y condiciones de estrés máximo, se asocian con un rendimiento físico mayor. En el estrés hay un incremento del ARNm de los receptores Y-Y1 para el neuropeptido Y, por lo que este podría intervenir en las respuestas adaptativas. 

 

La galanina se semeja al NPY pero posee funciones neuromoduladoras importantes en la adaptación noradrenergica del cerebro al estrés fisiológico de la actividad física. Participa en el control del aprendizaje, memoria, dolor, ingesta, funciones endocrinas, cardiovasculares, y en la ansiedad. Se co-expresa con el 80% de las celulas noradrenergicas en el locus coeruleus y disminuye su actividad estimulando el receptor tipo 1 que actuaría como autoreceptor.  

 

El estrés incontrolable produce la liberación de dopamina en el cortex prefrontal medial y la inhibe en el núcleo accumbens. La amígdala controlaría la activación dopaminergica y tendría una función integradora de los componentes comportamentales y neuroendocrinos de la respuesta al estrés.